一直以来，当大脑需要药物治疗时，无论是阿尔茨海默病、脑肿瘤，还是因为脑部遭受外伤，由于血脑屏障的存在，要把药物分子送达所需的脑组织是一项非常艰巨的任务。但现在科学家们屡屡对此难题发起挑战。

3月10在《科学》的子刊《科学转化医学》上，来自美国西北大学的研究人员发文称，他们开发了一种球形核酸药物，这种药物由核心的纳米颗粒与靶向小分子干扰RNA (siRNA)结合而成，能在静脉注射全身给药后穿越血脑屏障，促进肿瘤细胞的死亡。

稍早在2021年初，《科学》子刊《科学进展》也发表了一篇研究论文，哈佛医学院和麻省理工学院的科学家们，利用纳米颗粒突破血脑屏障，为解决药物递送难题，提供了一种富有潜力的新方法。

目前使用纳米颗粒作为载体向大脑递送药物的研究颇具前景，科学家们也对纳米颗粒突破血脑屏障寄予厚望。虽然这项技术真正应用于临床还有很长的路要走，但纳米颗粒已开启向大脑“递药”的征程。

血脑屏障是大脑的“大门”

在过去的几十年里，科学家们已经确定了导致神经退行性疾病的生物途径，并开发了针对这些途径的有前途的分子制剂。然而，将这些发现转化为临床批准的治疗方法的进展速度要慢得多，部分原因是人们在将治疗药物穿过血脑屏障并送入大脑方面所面临的挑战。

血脑屏障到底是什么“铜墙铁壁”，如此难以逾越?

血脑屏障是人类重要的自我保护机制之一，它是由脑毛细血管内皮细胞、神经胶质细胞和脉络丛构成，仅允许特定类型的分子从血液流进入大脑神经元和其他周围细胞，因此可以阻止有害物质由血液进入脑组织。

“通俗来讲，血脑屏障就是大脑的‘大门’”。南开大学药物化学生物学国家重点实验室研究员薛雪介绍，大脑作为人体的“机密重地”，掌控着人体的多项重要功能，血脑屏障能够阻挡血液中的有害物质，保护脑组织的安全。但这也意味着，它也阻止了大多数小分子药物和大分子(例如肽，蛋白质和基于基因的药物)入脑，严重限制了神经中枢系统疾病(例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等)的治疗。

纳米颗粒可突破血脑屏障向大脑递药

如何跨越血脑屏障，将药物递送到脑内作用于病灶成为医学界十分棘手的难题。国内外的科学家们不约而同地想到了纳米颗粒，作为药物递送的载体工具突破血脑屏障。

哈佛医学院和麻省理工学院科研团队发现，创伤性脑损伤相关的继发性损伤，可能导致阿尔茨海默病、帕金森病，以及其他神经退行性疾病。之前开发的在创伤性脑损伤后将治疗药物递送进入大脑的方法，依赖于创伤后血脑屏障暂时被破坏的短时间窗口，在血脑屏障修复后，就缺乏有效的药物递送工具。

因此科研人员利用siRNA治疗可针对特定的病理通路，可为急性脑损伤治疗提供精准的医学方法。而后以聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺为框架，利用颗粒内部阳离子类脂分子实现对siRNA的络合，最终形成siRNA递送纳米颗粒。

“通过精确的设计，纳米颗粒表面的活性剂以及受体，就像纳米载体‘士兵’用来攻陷血脑屏障这座‘城墙’所使用的‘兵器’。”薛雪介绍，而后再筛选合适的“兵器“以及携带”兵器的数量”，纳米载体”士兵”就能成功实现最大程度的siRNA包载以及血脑屏障跨越的效率，从而达到了良好的急性脑损伤基因治疗效果。

通常治疗脑部疾病的药物都需要口服或静脉注射，而后通过消化系统或者直接进入血液循环系统作用于病灶。这种方法用药，血脑屏障是必经之路。天津大学常津教授团队另辟蹊径，为纳米颗粒携带药物找一条进入大脑的“捷径”。他们尝试把药物从鼻腔滴入，绕开血脑屏障“抄近路”进入大脑。

“我们研制的纳米颗粒由人体自身的血清白蛋白做成，具有良好的生物安全性。”常津教授团队的武晓丽老师介绍，为了跨越鼻腔黏膜这道天然屏障靶向病灶，他们在纳米颗粒上添置了两种特别的“小装备”：一种是可跨越鼻粘膜的跨膜肽(TAT)，可提高纳米颗粒跨过鼻黏膜的效率;另一种是靶向制剂神经节苷脂(GM1)，可以帮助已穿过鼻黏膜的药物，快速聚集到脑内病变部位。

同样是利用纳米颗粒作为载体，薛雪团队开发了一种半乳糖修饰的“三重相互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物，利用禁食和补充葡萄糖控制血糖变化这种生物策略，以触发脑血管内皮细胞上的葡萄糖转运蛋白1(Glut1)循环，Glut1特异性识别聚合siRNA纳米药物，通过转运蛋白介导的胞吞作用使聚合siRNA纳米药物从脑血管内皮细胞腔面迁移到基底面，增强siRNA在血脑屏障中的递送。

“研究表明，聚合siRNA纳米药物具有良好的血液稳定性，可以通过血糖控制的Glut1介导的转运有效地穿透血脑屏障。”薛雪介绍，为了迷惑血脑屏障的“守卫”，增加通过效率，我们还增加了伪装，把聚合siRNA纳米药物伪装成红细胞膜。

纳米颗粒治疗脑部疾病前景广阔

哈佛医学院和麻省理工学院研究团队表示，虽然是使用创伤性脑损伤模型来探索和开发这项新技术，但是基本上神经系统疾病都可以从这项工作中受益。这一纳米颗粒递送平台，不仅仅局限于递送tau蛋白抑制剂，还可以用于递送多种药物，包括抗生素、抗肿瘤药、神经肽等等，这可能会改变中枢神经系统疾病的游戏规则。研究团队还表示，这项研究结果为朝着多个治疗目标以及进行人体实验提供了巨大动力。

“未来可以把纳米颗粒作为一个载体平台，携带多种药物。同时在纳米颗粒上装载各种靶向，使得给药更加精准。”武晓丽介绍，他们团队目前将纳米技术与靶向控释、光遗传学、声遗传等技术相结合，合成多种具有优异特性的纳米材料，自主研发了一系列多模态探针引导的可视化纳米药物，应用于多种疾病的可视化治疗。

不过目前大部分纳米颗粒技术还停留在动物实验阶段，对于很多机制还不是特别清楚。对于走到临床应用，有研究人员对其安全性也提出质疑。比如采用金等金属作为纳米颗粒载体，短期使用可能没有问题。但是治疗阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的时候，可能需要患者长期治疗，日积月累的金元素富集在大脑中，以何种途径从人体中代谢出来是个问题。像美国西北大学的研究成果，就是使用了金纳米颗粒核。

尽管纳米颗粒技术应用到临床，还有很长的路要走，但是的确为药物突破血脑屏障提供了一种很好的思路。我们期盼着有更多新的方法，能让药物更好地通过血脑屏障，靶向脑组织中的病灶，为多种脑疾病患者带来希望。(陈曦)